les anti inflammatoires

La prescription médicamenteuse apparaît souvent dans notre spécialité comme le complément pharmacologique d’un acte de nature chirurgicale.

C’est pourquoi la pharmacopée du Chirurgien-dentiste est relativement limitée. Cependant les anti-inflammatoires et les antalgiques y occupent une place importante.

L’inflammation est un processus extrêmement fréquent en médecine dentaire expliquant l’utilisation très large des AI

Inflammation

Le processus inflammatoire est l’ensemble des phénomènes réactionnels déclenchés, dans un organisme, par l’agression d’un agent pathogène quel qu’il soit.

Processus physiologique qui inhibe la propagation des agents infectieux et prépare la reconstitution des tissus lésés, il s’amorce sous l’impulsion du traumatisme opératoire et/ ou l’invasion bactérienne des tissus exposés.

Inflammation n’est pas synonyme d’infection mais l’infection peut être la cause d’inflammation.

C’est un phénomène omnitissulaire se déroulant de façon préférentielle dans le tissu conjonctif qui normalement tend à limiter et à réparer les effets de l’agression. Il prend fin avec la réparation ou la cicatrisation de la lésion. Il ne peut se dérouler que dans un tissu vascularisé (pas dans le cartilage,ou la cornée).

Les réactions inflammatoires dépendent de l’agent causal et du tissu concerné

Les causes

Les causes sont multiples et représentent les agents pathogènes. Elles déterminent des lésions cellulaires ou tissulaires qui vont déclencher l’inflammation.

- causes physiques (traumatisme, chaleur, froid, rayonnement, courant électrique) - causes trophiques par défaut de vascularisation suivie d’une nécrose tissulaire

- causes chimiques (acides, bases, corps "étrangers" exogènes ou endogènes) - causes biologiques: suite a une infection (bactéries, virus, parasites, champignons) - conflit immunitaire: allergie ; une réaction immunitaire secondaire.

phases de l’inflammation

1- Phase vasculaire de l’inflammation

Les réactions vasculo-sanguines regroupent 3 phénomènes:
- la congestion active
- l’ oedème inflammatoire
- la diapédèse leucocytaire

2- Phase cellulaire de l’inflammation ;Les cellules de l’inflammation comprennent ;les lymphocytes, les cellules phagocytaires ou phagocytes (polynucléaires – neutrophiles et monocytes-macrophages), les mastocytes et les polynucléaires basophiles.

3- Phase de réparation

types d’inflammation

L’inflammation aigue: Se déroule en 4 phases:

1.Le stimulus

2.La mise en jeu des médiateurs humoraux

3.La constitution de la lésion tissulaire

4.la réparation des lésions tissulaire si le stimulus disparaît

L’inflammation chronique: La persistance du stimulus, s’il est antigénique conduit à l’inflammation chronique.

En fonction de la virulence de l’élément étranger
l’inflammation peut se dérouler dans des limites raisonnables l’agresseur est éliminé.
Inflammation importante et prolongée altération plus ou moins définitive du tissu concerné

signes cliniques de L’inflammation

L’inflammation apparaît donc comme une réaction de défense de l’organisme face à une agression. Elle va se traduire par les 4 signes cardinaux de CELSE :

Rougeur: due a la vasodilatation,et a a un apport sanguin important .

Chaleur: provient de l’augmentation du débit sanguin et la mise en jeu de réactions exothermique par les PNN

Tumeur: dés que le passage d’éléments du sang dans le milieu interstitiel s’effectue grâce a la perméabilité vasculaire (sous l’action de l’histamine); c’est le développement de l’oedème. Le fibrinogène plasmatique diffuse dans le tissu conjonctif se transforme en fibrine et créer une barrière a l’extension du processus.

Douleur: provoqué par la libération des substances algogènes (prostaglandines, kinines)

Au cours de l’inflammation, l’organisme dispose 2 entités:

Système cellulaire

fait intervenir les phagocytes ( mono et polynucléaires) et lymphocytes, sont les agents essentiels de réaction immunitaire qui est constamment associée a la réaction inflammatoire

Système humorale

constitué de facteurs biochimiques qui induisent la vasodilatation et produisent des lésions tissulaires . Histamine , sérotonine,et prostaglandines sont sécrétés in situ et agissent localement ; alors que les kinines, le complément et les facteurs de coagulation circulent dans le compartiment sanguin et sont activée sur le champs.

les ce

phagocytes

capable de bactéricidie (adhérence et digestion) en larguant des substances amplificatrices de l’inflammation, se déplacent sous l’attraction des kinines. Elles traversent l’endothélium des capillaires rendus perméables pour tenter de détruire l’agresseur.

Mastocytes
polynucléaires basophiles

comportent des granulations qui contiennent des médiateurs chimiques de l’inflammation, en particulier l’histamine et l’héparine

Macrophage

Polynucléaire

Monocyte

Lymphocytes

cellules de l’immunité spécifique, humorale et cellulaire, sont de type B ,T ou ni B ni T (natural killer). Les lymphocytes sont la mémoire de l’immunité acquise et servent à son expression. Les lymphocytes T secrètent des cytokines. Les lymphocytes NK peuvent avoir une action cytotoxique

Les fibroblastes

Ce sont les cellules qui produisent le collagène ; elles jouent un rôle important dans la cicatrisation

Les médiateurs chimiques de l’inflammation

Le déclenchement et la poursuite de l’inflammation, sa diffusion à partir du foyer initial font appel à des facteurs qui sont synthétisés localement, ou qui sont à l’état de précurseurs inactifs dans la circulation.

1. Médiateurs d’origine locale

Prostaglandines et leucotriènes:

Les leucotriènes entrent en jeu à la phase cellulaire(leucocyte)

chimiotactisme

libération des enzymes lysosomiales

Cytokines
ce sont des protéines produites essentiellement par lymphocytes T et les macrophages. Ces hormones agissent par l’intermédiaire de récepteurs membranaires, sur la cellule qui les produit (effet autocrine), sur des cellules proches (effet paracrine), et sur des cellules situées à distance (effet endocrine). Certaines cytokines sont pro-inflammatoires (interleukine 1, IL6 et tumor necrosis factor) ; d’autres au contraire sont anti-inflammatoires (IL4, IL10, et IL13). Ils provoquent une attraction des neutrophiles et des mastocytes au foyer inflammatoire, une stimulation des lymphocytes T et une production de lymphokines.

Amines vasoactives (Histamine-Sérotonine)
Elles sont stockées dans les mastocytes, les polynucléaires basophiles, les plaquettes. Libérées dans l’espace extracellulaire par les cellules lésés, elles produisent une vasodilatation et une augmentation de la perméabilité vasculaire (congestion active et oedème inflammatoire).

Molécules d’adhérence
Les vaisseaux du foyer inflammatoire expriment des molécules d’adhérence pour retenir Les cellules qui sont concentrées à l’endroit où l’agression a eu lieu .

Ces cellules portent le ligand correspondant.

2. Médiateurs plasmatiques

Les médiateurs circulants ne sont activés que jusqu’à ce qu’il y ait une cascade de réactions qui permet d’en réguler la production.

Le système des kinines
Les kinines proviennent du kininogène activé par le facteur XII (Hageman). Les kinines sont de puissants vasodilatateurs ,elles augmentent la perméabilité vasculaire et sont des substances algogènes (la bradykinine)

Le système du complément:

il regroupe un ensemble de protéines sériques,il est activé par la réaction antigène-anticorps ; il a un rôle:

–D’ « anaphylatoxine » :c’est la dégradation des mastocytes et des polynucléaires basophiles (dégranulation qui peut causer le choc anaphylactique).

–une « opsonine » c’est l’adhésion complément-bactéries qui permet leur phagocytose

–Le « complexe membranaire », susceptible de lyser les bactéries.

Le système coagulation / fibrinolyse:

Au cours de la coagulation, une cascade de protéolyses s’enchaîne :

la production de fibrine à partir du fibrinogène.

la formation du thrombus

La fibrine limite le foyer inflammatoire et constitue une matrice sur laquelle les cellules inflammatoires peuvent se déplacer.

Au cours de fibrinolyse:

Dégradation de fibrine: en donnant des fragments, appelés produits de dégradation de la fibrine (ou PDF).

ces fragments activent le facteur XII qui déclenche la coagulation au cours de l’inflammation.

•

La coagulation est en équilibre avec la fibrinolyse 

Effets des différentes substances

Vasodilatation	histamine, kinines; prostaglandines E
Augmentation de la perméabilité vasculaire	histamine, bradykinine, leucotriènes
Chimiotactisme	Leucotriène , cytokines, produits bactériens
Fièvre	TNF, IL1, IL6, Prostaglandine
Douleur	Bradykinine, prostaglandines
Destruction (cellules,matrice)	enzymes des lysosomes, cytokines ( lymphokines)

Prostaglandines

Origine 

L’acide arachidonique est un constituant normal des membranes cellulaires. il est le précurseur commun, sous l’action des cytokines notamment l’interleukine-1, de plusieurs médiateurs :comme les leucotriènes (voie de la lipooxygénase) et les prostanoïdes (voie des cyclooxygénases).

Ces molécules sont largués dans le liquide interstitiel pour être captés sur les récepteurs membranaires des cellules voisine et déclancher une action adaptée.

On dénombre actuellement une trentaine de prostanoides différents, 4 ont un rôle important dans l’inflammation: les prostaglandines E et F produits par les tissus épithéliaux et conjonctifs, la prostacycline fabriquée par l’endothélieum vasculaire et la thromboxane synthétisée par les plaquettes.

Les prostaglandines sont des molécules ubiquitaires.

Ces prostanoides sont toujours sécrétés 2 à 2:

PGE: vasodilatatrices et pro-inflammatoire

PGF: vasoconstrictrice et anti-inflammatoire

le TXA est un puissant agrégant plaquettaire.

la PGI (prostacycline) activité anti-agrégante et pro-inflammatoire

Physiologie et type

La cyclooxygénase est une hématopoïétine dont il existe 2 isoformes:

-la cyclooxygénase 1: présente en permanence dans de nombreux tissus et surtout la muqueuse gastrique, le tubule rénal et les plaquettes. Elle n’est pas présente dans le tissu inflammatoire, catalysant la formation de prostaglandines, ainsi que la production de prostacycline et thromboxane impliquées dans les phénomènes plaquettaires et gastriques.

-

-Action: protection de la muqueuse gastrique

motricité bronchique

perméabilité du canal artériel chez le foetus

déclenchement des contractions utérines

régulation du flux sanguin rénal

la cyclooxygénase 2: généralement absente à l’état basal et induite par les médiateurs de l’inflammation ( TNF, cytokines,endotoxine). On la trouve surtout dans les macrophages et les tissus enflammés, conduisant à la libération de prostaglandines ayant un rôle pathologique (fièvre, douleur, inflammation, prolifération cellulaire)

Effets:

PGE et PGI provoquent une vasodilatation et une augmentation de la perméabilité vasculaire (la Phase vasculaire)

Thermorégulation: fièvre 

Agrégation plaquettaire

Abaissent le seuil de sensibilité des terminaisons nerveuses en sensibilisant les nocicepteurs à l’histamine et bradykinine, ce qui et amplifient l’effet de ces substances algogénes.

dans la Phase cellulaire; la PG ne semblent pas avoir de rôle dans cette phase

•

Les anti-inflammatoires

Les différents types d’anti-inflammatoires

Les médicaments anti inflammatoires agissent a différents niveau de la cascade de l’inflammation.

En fonction de leurs modes d’action, on en distingue 3 types

- les anti-inflammatoires non stéroïdiens (A.I.N.S.)

- les anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS)

- les anti-inflammatoires enzymatiques

AINS

HISTORIQUE

Autrefois on utilisa le froid (poche de glace) pour combattre l’oedème ,ou du moins le réduire; de nos jours cette application n’est pas déconseillée, mais il existe des produits pharmaceutiques plus adaptés.

L’acide acétyl-salicylique ou Aspirine est le plus ancien AINS. Synthétisé à partir d’extraits d’écorce de saule (salix).

L’indométhacine est le prototype des puissants AINS modernes (1965).

DEFINITION

Les AINS sont des produits de synthèse destinés à neutraliser une réaction inflammatoire, mais dénués d’action stéroïdienne (corticoïdes).

Les AINS possèdent des propriétés communes

diminution de la réaction inflammatoire

inhibition de la synthèse des prostaglandines (PG)

effet pharmacodynamique triple : réduisent la douleur, la fièvre et l’inflammation

Mécanisme d’action

Ils n’agissent que sur la phase précoce de l’inflammation.

Les A.I.N.S. bloquent la dégradation de l’acide arachidonique par la voie de la cyclo-oxygénase. Ils s’opposent donc à la production des prostaglandines vasodilatatrices et du thromboxane et ils inhibent de nombreuses enzymes protéolytiques.

Durant la phase cellulaire; ils immobilisent les macrophages, diminuent la libération des médiateurs cellulaires (inhibition de l’adhérence, du chimiotactisme), et/ou sur les mécanismes d’activation transmembranaire des PN.

Les A.I.N.S. ont une action réduite par rapport à celle des A.I.S.

LES CATEGORIES

La diminution de la synthèse des PG par les AINS est consécutive à l’inhibition plus ou moins sélective des iso-enzymes de la Cox. On distingue 3 catégories d’AINS :

•

•Inhibiteur sélectif de Cox-1: représenté par l’aspirine, employé comme anti-agrégant à visée anti-thrombotique. le salicylate n’inhibe pas la formation des PG dans le secteur inflammatoire

•

•AINS classiques: qui inhibent la Cox-2 et un peu la Cox-1. Ils partagent 4 propriétés : activité antipyrétique, antalgique, anti-inflammatoire et antiagrégant.

•

•Inhibiteurs sélectifs de Cox-2: représentés par les coxibs, qui se démarquent des précédents par leur moindre risque ulcérogène et l’absence d’effet anti-agrégant plaquettaire. Ils n’agissent que sur l’excès de PG au site inflammatoire en respectant les PG dans les tissus sains

L’inhibition de la prostacycline par les anti-COX2 a été récemment impliquée comme une des causes possibles de l’augmentation du risque cardiovasculaire chez les malades traités par ces molécules.

PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

1.Action antipyrétique: Les AINS diminuent la fièvre d’origine infectieuse, inflammatoire ou néoplasique, en inhibant la synthèse de PG dans l’aire pré optique de l’hypothalamus (centre de la thermorégulation).

2. Action antalgique: douleurs sont dues à un excès de nociception où les PG jouent un rôle pathogène. La dose de l’action antalgique est plus faible que celle de l’action anti-inflammatoire.

3. Action anti-inflammatoire: Les AINS inhibent la composante vasculaire de la réaction inflammatoire aiguë.

4. Action antiagrégante: Tous les AINS anti-COX-1 interfèrent avec les fonctions plaquettaires. Les anti-COX-2 sélectifs n’interfèrent pas. L’inhibition par les AINS classiques aboutit ainsi à une importante diminution de l’agrégation plaquettaire dans les heures qui suivent leur administration et à une augmentation du temps de saignement. Cette inhibition est cependant réversible et dépendant de la demi-vie du médicament. L’inhibition de l’agrégation plaquettaire disparaît ainsi en 24 heures 48h

5. Action ulcérogène: inhibition de la protection de l’estomac.

Classification des AINS mise par H. ROUX

Les divers anti-inflammatoires non stéroïdiens sont classés et présentés par l’auteur, en tenant compte de leurs indications.

•

On distinguer des produits d’action lente et d’autres d’action rapide.

A) Les anti-inflammatoires d’action rapide :

1 – Les salicylés : l’acide acetylsalicylique

Action est triple.

les doses anti-inflammatoires sont de 3 à 6 g/ j,

C’est l’aspirine qui allonge le TS. L’aspirine inhibe de façon irréversible la formation de TXA (puissant agent agrégant et vasoconstricteur).

L’effet anti-agrégant se manifeste a partir 100 à 250 mg/j et persiste une semaine après l’arrêt du traitement.

2 – Les dérivés de l’indometacine et phénylbutazones

l’action anti-inflammatoire est majeure, l’effet antalgique et anti pyretique est moins marqué (faible) .

4 – Dérivés propioniques

l’effet antalgique et antipyrétique est supérieur à ceux de l’Indométacine avec un effet anti-inflammatoire sur la phase vasculaire précoce et sur la phase cellulaire tardive: Ibuprofène, Kétoprofène, Naproxen.

5 -Dérivé de l’acide chlorophénil amino-acétique :

il possède un effet antalgique direct et un effet anti-inflammatoire : Diclofénac.

6 – Les oxicams :

effet anti-inflammatoire et antalgique. L’intérêt essentiel de ces produits est leur longue demi-vie (50 à 72 heures) et la stabilité de la concentration plasmatique: Piroxicam, Tenoxicam.

7 – les fénamates: Nifluril

B) Les anti-inflammatoires d’action lente

1 – Les Sels d’Or : hypothétiquement; Ils stabilisent la membrane lysosomiale, ils bloquent l’activité du macrophage.

2 – Les anti-malariques : stabilisent la membrane lysosomiale et ont un effet inhibiteur sur de nombreux enzymes.

3 – La sulfasalazine: Utilisée en gastro-entérologie

4- Immunosuppresseurs.

5- les anti-goutteux : colchicine

6- les antipaludéens

Modalités d’administration

•Il existe plusieurs voies d’administration:

•la voie orale: la plus utilisée, l’AINS est prescrit au milieu des repas.

•la voie rectale: plutôt réservée à l’administration du soir.

•la voie intramusculaire: est réservée au traitement d’attaque d’une douleur aiguë ;proscrite pour les traitements prolongés

•La voie intraveineuse: en perfusion; milieu hospitalier (Profenid)

•la voie cutanée

Pour les sujets plus de 70 ans, donner la moitié ou les 2/3 de la posologie habituelle, et éviter les traitements prolongés , car la toxicité des AINS est augmentée, (durée courte, posologie minime).
chez l’enfant, les posologies conseillées sont de 1 à 3 mg/kg/j pour l’indométacine, 10 mg/kg/j pour le naproxène, et de 2 mg/kg/j pour le diclofénac.

Modalités de prescription

La nécessité d’une prescription doit nous amener a évaluer le rapport bénéfice/risque en tenant compte du terrain physiopathologique et des médicaments en cours.

•

Ils sont utilisés en association avec des antibiotiques car leur usage comporte un risque d’extension de l’infection.

En cas de brûlures abdominales,prescrire un topique gastrique, recommandé chez patients de plus de 65 ans (ingestion du pansement à distance des repas et non pas simultanément avec l’AINS).

•

Les AINS sont classés en 3 groupes
Liste I: réservé aux affections rhumatologiques sévères «phenylbutazone (pyrazolés), l’indometacine (indolés) et oxicams»

Liste II: « dérivés arylcarboxyliques(Le diclofénac ,Naproxène) et fénamates»

Hors liste: disponible sans prescription médicale. « Les salicylés ,L’ibuprofen et le kétoprofen »

Indication en odontostomatologie

a) En Chirurgie; les AINS seront prescrits chaque fois qu’il risque d’apparaître un oedème, une tuméfaction. Une antibiothérapie adaptée sera prescrite simultanément et obligatoirement. La durée de l’antibiothérapie sera toujours supérieure à celui du traitement anti-inflammatoire de 48 heures au moins.

b) En Traumatologie; les A.I.N.S. favorisent la résorption de l’oedème. Une antibiothérapie est instaurée en cas de plaies ouvertes.

c) En Endodontie; les AINS peuvent être utilement prescrits lors des desmodontites ou des inflammations périapicales consécutives aux traitements canalaires.

d) En ODF ,En Prothèse; en cas de douleurs induites par thérapeutique multi bagues ou par prothèse trop compressive; quoi que très souvent, les antalgiques suffisent.

e) Lors des syndromes inflammatoires ou traumatiques de l’articulation temporo – mandibulaire,ou des douleurs musculaires, les AINS présentent un certain intérêt.

f) En Parodontie; La plupart des auteurs ont montré une corrélation étroite entre le taux de prostaglandines et la maladie parodontale. L’augmentation de la PGE est révélatrice d’une perte d’attache gingivale (Offenbacher et coll 1986 ; Elattar et coll 1986). Ceci dit, l’effet des AINS sur l’inflammation gingivale et la résorption osseuse est assez prometteur; mais la perte osseuse n’est pas totalement inhibée, on conclue donc que d’autres médiateurs intervenant dans la destruction de l’os.

En définitive nous n’utiliserons les AINS qu’après suppression de l’étiologie principale, et toujours en association avec une ATBthérapie après chirurgie parodontale.

Contre indications

Absolue:

Ulcère gastro-duodénal, perforation (évolutif ou antécédent)

Insuffisance rénale, insuffisance hépatocellulaire

Insuffisance cardiaque sévère

État infectieux non contrôlé

Allergie à l’aspirine ou aux AINS

Homéopathie(thrombopénie, willebrand, hémophilie…)

Asthme, polypose nasale, Grossesse(début et fin) :

contre-indiqué chez la femme enceinte au troisième trimestre de grossesse car la chute du taux de prostaglandines circulantes fœtales est responsable de la fermeture prématurée du canal artériel avec risque d’insuffisance ventriculaire et d’une insuffisance rénale

Pas de risque malformatif avec les AINS

Immunodépression

Au cours des inflammations d’origine infectieuse, l’administration exclusive de substances anti-inflammatoires loin d’être bénéfique, leur effet inhibiteur des défenses immunitaire en freinant la migration et l’activité phagocytaire ( PN, macrophages) sur le site de l’inflammation, en freinant aussi la production de nombreux médiateurs et de plusieurs facteurs chimiotactiques, favorisent ainsi la diffusion de l’infection

Relatives:

Age supérieur à 75 ans

Néphropathie, hépatopathie

Maladie inflammatoire chronique du tube digestif.

Associations médicamenteuses à risque 

Traitement anticoagulant curatif (héparinothérapie et antivitamines K, aspirine,…) ou préventif (héparine).

PHARMACOCINETIQUE

Ils passent la barrière foetoplacentaire, et passent dans le lait maternel

La demi-vie plasmatique du salicylate varie de 2 heures à faible posologie, à 12 heures à posologie anti-inflammatoire.

Les AINS sont des acides faibles lipophiles et sont bien absorbés par le tube digestif, diffusent bien dans le tissu inflammatoire

Les formes injectables permettent l’obtention du pic plus rapidement, sans que leur efficacité soit supérieure.

La liaison aux protéines est forte (90% à l’albumine), Aussi, les AINS déplacent les médicaments fixés sur les protéines, pouvant augmenter leur toxicité. Pour la majorité des AINS, il existe un métabolisme hépatique.

Les AINS sont principalement éliminés par les reins. Certains possèdent, en outre, une élimination biliaire (indométacine, diclofénac, piroxicam).

La demi-vie d’élimination plasmatique des AINS est variable selon les produits, avec pour conséquence un rythme d’administration qui peut être différent. On distingue 3 catégories:

1/2 vie plasmatique courte: action brève, (2 à 6 heures): dérivés propioniques (ibuprofène) aspirine, diclofénac, acide niflumique, indométacine

3 prises quotidiennes,

1/2 vie plasmatique intermédiaire, entre 10 a 18 heures: naproxène, sulindac, piroxicam.

2 prises quotidiennes.

1/2 vie plasmatique longue, supérieure à 24 heures: phénylbutazone, oxicams.

une seule prise quotidienne.

Dénomination	½ vie plasmatique moyenne h	Pic serigue (mn)	Posologie moyenne(mg/l)
Aspirine Diflunisal	4 à 6 10 à 18	60 20	1500 1500
Indométacine Sulindac	4 à 6 10 à 18	30 à 120 45 à 120	50 à 200 400
Phénylbutazone	>48	120	500
Acide méfénamique	4 à 6	120	1500
Fenbufen Flurbiproféne Ibuproféne Kétoproféne Naproxéne	10 à 18 4 à 6 4 à 6 4 à 6 10 à 18	90 30 90 60 à 90 60	600 à 900 200 1600 200 1100
Diclofénac	4 à 6	60 à 120	75 à 100
Piroxicam	>48	60	10 à 30

Cependant, le nombre de prises quotidiennes peut varier:

selon la forme galénique. Certains AINS à courte 1/2 vie plasmatique ont été conditionnés sous des formes à libération digestive prolongée (exemple: Profenid® LP, Voltarène® LP pour le diclofénac),

selon la tolérance: la phénylbutazone est prescrite en trois prises quotidiennes pour améliorer la tolérance.

PHARMACOVIGILANCE
Les effets des PG, et, en conséquence, les effets des AINS

Cibles	Effet des prostaglandines	Effet des AINS
SNC	élève le seuil auquel les régulations hypothermisantes se déclenchent	Antipyrétique
Douleur	+	Antalgique
Plaquettes	prostacycline anti-agrégant, thromboxane agrégant	Antiagrégant
Estomac	inhibition sécrétion acide + augmentation de la sécrétion de mucus	Ulcérogène
Rein	vasodilatation préglomérulaire	créatininémie Néphropathies

Bronches	Dilatation.	Bronchoconstriction (leucotriènes ayant d’une activité bronchoconstrictrice)
Inflammation	Douleur, rougeur, chaleur, tumeur	Anti-inflammatoire
Réparation tissulaire	Cicatrisation (d’un ulcère, d’une colite, entre autres)	Favorise la survenue de perforations et de saignements digestif
Utérus	Contraction	Retarde les contractions douloureuses des règles ou de l’accouchement
Canal artériel (CA)	CA reste ouvert	Fermeture in utero du CA

Accidents indépendants des PG

Effets indésirables	Conséquences éventuelles
Accélération du transit intestinal	Diarrhées
Réactions cutanées	érythème polymorphe, urticaire, rash
Réactions hépatiques: hépatotoxiques	élévation des transaminases,hépatites fulminantes avec diclofénac
Diminution de l’efficacité du stérilet	Échec de la contraception
Réactions hématologiques	aplasie médullaire ou une anémie
attaque cardiaque	le risque d’infarctus 55% Diclofenac 32% Vioxx, 24% l’ibuprofène et 21% Célébrex.
Troubles du système nerveux	Céphalées, troubles de la mémoire
Toxicité foetale	Anomalie cardio-pulmonaire et/ou rénale -décès
Agranulocytose	Décès possible

Interaction médicamenteuse

Utiliser les AINS sous surveillance

chez les patients de plus de 70

ans (sujets poly médicamentés).

La fixation aux protéines plasmatiques est élevée: 95% à l’albumine, ils interagissent avec les autres médicament acides fixés sur le même site, avec déplacement et augmentation de forme libre (active) donc risque de surdosage subit.

Dans tous les cas où un AINS était impliqué ,les associations sont formellement contre indiquées.

Médicament	AINS	Effet
Entre eux , corticoïdes	䦋㌌㏒㧀좈໱琰茞ᓀ㵂Ü	-risque ulcérogéne
Anti hypertenseurs (Bêtabloquants,  IEC)  Diurétiques Aminoside (association dangereuse)	Tous	-Risque de déséquilibre du traitement hypotenseur  - Réduction de la natriurèse et de la diurèse -accroît le risque d‘ IRA fonctionnelle
sulfamide hypoglycémiant	phényl butazone	- le risque hypoglycémique
Anticoagulants	Tous	-Risque de saignement digestif -Majore risque hémorragique: foi2.5
Di-hydan ( phénytoine), lithium	Tous	- leur taux sérique et par conséquent ça leur élimination rénal
Sulphonylurées	Salicylés	- des effets hypoglycémiques
Alcool	Tous	- Risque de saignement digestif
Ciclosporine	Tous	- Potentialisation de la néphrotoxicité
Méthotrexate: néoplasie	tous	-Clairance rénale du produit

A RETENIR

Quantité n’est pas synonyme de qualité!

Suivre la posologie à la lettre:

Moins n’est pas mieux non plus!

La prescription d’un protecteur gastrique est fortement recommandée chez les malades à risque(maalox, l’oméprazole; analogue de la PGE)

à faible effet (AAS, ibuprofène), à activité forte (diclofénac, indométacine) ou prolongée (piroxicam, tenoxicam).

il est impérieux de supprimer la cause et non de se contenter de combattre directement l’inflammation;

De plus l’action symptomatiquedes AINS sur les signes cardinaux de l’inflammation peut masquer l’infection et favoriser son extension

L’utilisation de la voie injectable permet une plus grande rapidité d’action mais l’efficacité reste la même que la voie per os.

Les corticoïdes

En 1949 HENCH découvre les propriétés anti-inflammatoires des corticostéroïdes pour le traitement des rhumatismes.

Ce groupe de substances représente l’ensemble des hormones naturelles «cortisol » et par leurs dérivés naturels ou synthétiques

le cortisol

Sécrété par le cortex surrénal (les glandes surrénales se trouvent sur le pôle supérieur des reins) à partir du cholestérol et sous la dépendance de l’ACTH hypophysaire, elle est capital sur plusieurs métabolismes.

Leur sécrétion, comme celle de nombreuses hormones, est variable dans la journée avec un taux inférieur le soir, ce qui explique la recrudescence de tous les processus inflammatoires la nuit (asthme, laryngite, abcès, douleurs articulaires, etc..).

Valeurs normales :Cortisol plasmatique

Heure de prélèvement	Valeur en nmol / l	Valeur en µg / l
8h	275-685	100-250
12h	190-465	70-170
16h	165-300	60-110
20h	110-250	40-90
24h	55-190	20-70

Actions du cortisol sur :
Le métabolisme des sucres : augmentation de la production des sucres par le foie, favorise hyperglycémie et hyperinsulinisme (diabète).
Le métabolisme des protéines: augmentation de la destruction protidique (muscles, peau, os)
Le métabolisme des graisses : inhibent la lipogenèse, élève le cholestérol et les triglycérides
Le métabolisme de l’eau, du calcium et du sodium : augmente l’élimination de l’eau par le rein, la rétention de sel (action hypertensive) et la perte de potassium et de calcium dans les urines.
Le métabolisme osseux et la croissance : inhibition de la croissance par action sur le cartilage, antagonisme avec la vitamine D et inhibition probable de l’hormone de croissance.
Action sur la coagulation en favorisant les thromboses.
Action euphorisante, stimulante sur le système nerveux central. Action immunologique anti-inflammatoire et anti-allergique :
Par inhibition de la synthèse et de la libération de nombreuses cytokines impliquées dans le processus inflammatoire et allergique, et en particulier dans la vasodilatation. Ils inhibent également le recrutement des leucocytes et la migration des macrophages.

Ils agissent sur toutes les phases de l’inflammation, ainsi que sur les processus de cicatrisation.

classification

De point de vue pharmacologique et thérapeutique on distingue :

Les minéralocorticoides: agissent sur la rétention d’eau et de sodium

Les glucocorticoïdes: connue du grand public sous l’appellation de cortisone; sont des dérivés synthétiques du cortisol; dont ils se distinguent par un pouvoir anti-inflammatoire plus marqué et, un moindre effet minéralo-corticoïde, ils ont un métabolisme hépatique et sont éliminés par voie urinaire.

Les glucocorticoïdes naturels (cortisone )

Les glucocorticoïdes de synthèse, utilisés comme Anti I, immunosuppressives,antiallergiques, analeptiques,sont définis en

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•corticoïdes à effets courts (Méthylprednisolone)

•corticoïdes à effets intermédiaires (Bétaméthasone)

•corticoïdes à effets prolongés (Dexaméthasone)

Dénomination et spécialité	½ vie plasmatique h	Pic sérique mn	Posologie moyenne mg/l
Hydrocortisone (hydrocortisone®)	1.5	60	10 à 30
Prédnisolone (hydrocortancyl®)	6	60 à 120	5 à 15
Prednisone (cortancyl®)	4	60 à 180	5 à 20
Méthylprednisolone (médrol®)	2.5 à3.5	120	4 à 16
Triamcinolone (kenacort®)	.	.	2 à 8
Déxaméthasone (decadron®)	.	.	0.5 à 2
Bethamethasone (betnesol®)	5	.	0.5 à 2

Effets pharmacologique

Augmentation du métabolisme glucidique et protidique

anti-inflammatoire

antipyrétique

analgésique

anti-allergique

baisse des défenses immunitaires (anti-rejet des greffes).

Le mécanisme d’action

Les actions des corticoïdes sur les différents acteurs de l’immunité et de l’inflammation sont résumées ci-dessous :

•

•Médiateurs de l’inflammation :

Ils agissent sur toutes les composantes de l’inflammation en s’opposant à l’action de la phospholipase A2 qui est l’enzyme catalysant la libération de l’acide arachidonique, à partir de la membrane cellulaire, par la synthèse de lipocortine-1 qui possède une activité anti-phospholipase A2.

Les anti-inflammatoires stéroïdiens en bloquant la libération de l’acide arachidonique, ils ont donc une action globale et rapide sur l’inflammation.

Agissent sur les molécules d’adhésion par Inhibition de leur expression.

Inhibent de la transcription des cytokines pro inflammatoires.

Cellules sanguines de la lignée blanche:

Macrophages : diminuant leur différentiation et de leurs activités anti-infectieuses

Polynucléaires neutrophiles : inhibition de l’adhésion, fonctions peu altérées

Polynucléaires éosinophiles, basophiles et mastocytes : effet anti-allergique.

Lymphocytes T: inhibant leur production, prolifération, fonctions lymphocytes T helper, suppresseurs et cytotoxiques.

Leur action immunosuppressive résulte également de l’inhibition de la synthèse et de la libération de nombreuses lymphokines, avec inhibition de l’activation et de l’expansion clonale des lymphocytes T.
En excès le cortisol favorise donc les infections.

Cellules endothéliales : diminution de la perméabilité vasculaire et de l’activation des cellules endothéliales, inhibition de l’afflux des leucocytes.

Fibroblastes : prolifération, production protéines (collagène)

Indications des glucocorticoïdes

•Maladies auto-immunes .

•

•Allergie (souvent en association avec des traitements d’action rapide : adrénaline par exemple)

–Œdème de Quincke

–Urticaire géant

–Choc anaphylactique

•

•Réactions inflammatoires sévères

•Maladies générales

–Traitement de fond des asthmes sévères

–Sarcoïdose -Fibrose pulmonaire

–Syndrome néphrotique -Leucémie

–Certains cancers -Transplantation d’organes

INDICATIONS EN ODONTO-STOMATOLOGIE

a)Les A.I.S. trouvent leur place en Implantologie,lors d’interventions nécessitant un grand délabrement ou un décollement important ou lors d’avulsions de dents flirtant avec le canal mandibulaire (ou canal dentaire inférieur).

Leur utilisation sera de courte durée (au maximum 4 jours) et se fera de préférence le matin pour respecter la sécrétion physiologique du cortisol.

L’utilisation des glucocorticoïdes doit être exceptionnelle d’autant plus que l’oedème ou les douleurs redoutés peuvent être efficacement combattus par l’application d’une poche de glace associée à un antalgique ou à un anti-inflammatoire non stéroïdien.

b)en Endodontie: Par ailleurs, les corticoïdes rentrent dans la composition de certaines poudres fréquemment utilisées lors des traitements radiculaires.

c) En pathologie de l’ATM: les injections locales ne sont pas de tout à recommander vu la situation profonde de l’ATM.

d) En parodontologie: la pommade Prednisone a été proposée pour traitement des parodontopathies hyperplasique.

Glickmane mentionne l’utilisation de l’acetonide de Tramcinolone à 10% en topique avec un véhicule adhésif maintenant le médicament en contact avec la muqueuse buccale (application 3 à 4fois/j après repas et au coucher).

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e) Pathologie cicatricielle: les cicatrices hypertrophiques peuvent être améliorées par des injections intra-cicatricielles (1/4 à 2ml).

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f) En pathologie muqueuse: corticothérapie de contact (Betneval buccale, tablette à sucer) donne de bons résultat en cas de lichen plan ou de pemphigus.

Bain de bouche associant un corticoïde caractérisé par une action locale anti-inflammatoire sans effets secondaires systémiques:Pivalone®.

contre-indication

Il n’existe aucune contre-indication formelle à une corticothérapie brève et vitale. Dans les autres cas, où elle peut être remplacée par d’autres médicaments, on évitera de les prescrire dans les circonstances suivantes :

•

maladie virale en évolution (herpès, zona, hépatite virale aiguë) car les glucocorticoïdes entraînent une baisse de l’inflammation et de l’immunité nécessaire à la lutte contre ces infections.

ulcère gastro-duodénal en évolution

cirrhose sévère

goutte

états psychotiques

Le diabète:sinon un contrôle rigoureux.

Certaines formes de psoriasis

Grossesse et Allaitement

Grossesse: chez l’homme, il existe un passage transplacentaire. Ce pendant les études épidémiologiques n’ont détecté aucun risque malformatif lié à la prise de corticoïdes lors du premier trimestre.

Lors de maladies chroniques nécessitant un traitement tout au long de la grossesse, un léger retard de croissance intra-utérin est possible. Une insuffisance surrénale néonatale a été exceptionnellement observée après corticothérapie a dose élevées.

En conséquence , les corticoïdes peuvent être prescrits pendant la grossesse si besoin.

Allaitement: en cas de traitement à doses importantes et de façon chronique, l’allaitement est déconseillé.

Effets secondaires

la tolérance d’une dose unique est généralement bonne, les effets secondaires sont particulièrement nombreux en cas d’administration prolongée et résultent des effets sus décrits :

le réveil des infections (bactériennes, virales, fongiques, parasitaires). réveil du virus de la varicelle et tuberculose, mauvaise lutte contre les états viraux en général (herpès, hépatite) . Toute infection non contrôlée est une contre-Indication des corticoïdes.

Troubles digestifs : aggravation d’un ulcère gastro-duodénal (les glucocorticoïdes augmentent la secretion d’acide par l’estomac), hémorragie digestive en cas d’ulcère très profond.

Troubles métaboliques : rétention hydrosodée, hypokaliémie(réabsorption tubulaire de Na+, excrétion rénale de K+ et d’eau) ostéoporose (par augmentation du métabolisme protéique dans les os).

l’insuffisance cortico-surrénalienne aiguë : elle est causée par un arrêt brusque des corticoïdes après un traitement prolongé (plusieurs mois). Elle est due à une inhibition de la sécrétion hypophysaire d’ACTH (qui stimule la sécrétion de cortisol).

Effet hyperglycémiant: synthèse hépatique et utilisation périphérique du glucose, peuvent induire l’apparition d’un diabète sucré, ou aggraver un diabète préexistant.

Autres effets

Effets sur le système nerveux central :Troubles de l’humeur et comportementaux, euphorie, insomnie

Obésité faciotronculaire: ils augmentent l’appétit et une obésité particulière (tronc, face, cou)

Effets secondaires cutanés :acné, vergetures, une fragilité cutanée, des ecchymoses, un retard de cicatrisation.

Effets secondaires oculaires :La cataracte un glaucome

Retard de croissance: cet effet secondaire est de mécanisme multifactoriel. C’est une conséquence redoutable de la corticothérapie prolongée chez l’enfant.

•

Associations à prendre en compte

Acide acétylsalicylique: diminution de la salicylémie pendant le traitement par les corticoïdes et risque de surdosage saliculé après son arrêt (augmentation de l’élimination des salicylés par les corticoïdes) adapter les doses de salicylés pendant et après l’arrêt du traitement par les corticoïdes.

Héparine:aggravation par l’héparine du risque hémorragique propre à la corticothérapie à fortes doses ou en traitement prolongé > à10j.

Anticoagulants oraux: impact éventuel de la corticothérapie sur le métabolisme oral et sur celui des facteurs de coagulation lorsque l’association est justifiée; renforcer la surveillance

Ciclosporine: augmentation possible des concentrations plasmatiques de ciclosporine (diminution de l’élimination hépatique de la ciclosporine).

Sulfamides hypoglycémiants: élévation de la glycémie avec parfois cétose (diminution de la tolérance aux glucides par les corticoïdes) auto surveillance sanguine et urinaire.

Inducteurs enzymatiques: carbamazépine, phénobarbital, phénnytoine, diminution des concentrations plasmatique et de l’efficacités des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatiques.

Vaccin vivant atténués: risque de maladie généralisée éventuellement mortelle.

Antihypertenseurs: diminution de l’effets antihypertenseurs (rétention hydrosodée des corticoïdes)

A retenir

Du fait de leur action anti-inflammatoire puissante et rapide,ils sont indiqués dans les situations où un oedème inflammatoire peut mettre une fonction vitale en danger, par sa localisation et son importance.

Les glucocorticoïdes ont uniquement une action anti-inflammatoire et immunosuppressive et ne permettent en aucun cas de guérir la maladie causale (l’action est symptomatique)

Les corticoïdes aggravent l’infection et masquent sa symptomatologie); se traduit par une réaction douloureuse dans les 24 à 48h, s’aggravant progressivement avec des signes inflammatoires locaux puis généraux.

Immunosuppresseur qui oblige à la couverture ATB

Son utilisation flash post- opératoire améliore les suites.

les anti-inflammatoires enzymatiques

Actuellement peu prescrites, elles ne semblent plus intéresser personne. On leur reproche une trop faible activité qui serait due à leur destruction par les protéases entérique avant absorption.

Ces substances « découpent » et inactivent certaines protéines spécifiques de l’inflammation. Leur activité est essentiellement anti-oedèmateuse.

Hormis les risques d’allergie, ces enzymes ne présentent aucune toxicité.

Mode d’action et différentes classes

Les anti-inflammatoires enzymatiques ont un mode d’action totalement différent des précédents. Ils ont une action purement protéolytique en dégradant les éléments cellulaires et circulants.

L’alphachymotripsine: dépolymérise la fibrine, elle permet le nettoyage des exsudats nécrotico-purulantes et la reperméabilisation des vaisseaux thrombosés.

L’alpha-amylase: inhibe la perméabilité capillaire et prévient la formation de l’oedéme. En outre elle potentialise l’alphachymotripsine en accélérant son absorption intestinale, d’où intérêt de leur association: Alphamucase®

l’alpha amylase agit surtout sur les lésions bucco pharyngées

Les bromélaines: ils agissent par l’inhibition spécifique des prostaglandines pro-inflammatoires

La ribonucléase: c’est une enzyme dont l’activité analgésique est démontrée sur l’animal, elle sera due à une action centrale au niveau de la transmission hypotalamo-hypophysaire.

Indications en odontostomatologie

Bien que ayant une activité minime par rapport aux 2 groupes précédents, ils ont le gros avantage d’être bien tolérés par le tractus digestif. Ils conviennent aux patients ayant des antécédents gastro-intestinaux.

On l’utilise par voie sublinguale dans le TRT des stomatites , gingivites, aphtoses.

De plus elle est employé , a titre préventif pour des oedèmes post opératoire.

Elle permettent une meilleure diffusion des ATB administrés localement en cas de foyer inflammatoire.

Comparaison entre les différents anti-inflammatoires
(-) inconvénient   (+) avantage

Corticoïdes	AINS	Enzymes
(+) délai d’action rapide	(-) Délai d’action moyen	(-) Délai d’action prolongé
(+) efficacité constante	(-) Efficacité inconstante	(-) Efficacité inconstante
(+) effets secondaires rares en utilisation «flash »	(-) Effets secondaires fréquents	(+) aucun effets secondaire
(-) Pas d’utilisation à long terme	(+) utilisation possible à plus long terme	(+) utilisation possible à long terme
(-) contre-indications absolues assez nombreuses	(+) contre-indications absolues moins nombreuses	(+) aucune contre-indication
(-) ATBthérapie associée obligatoire	(-) ATBthérapie associée obligatoire	(+) ATBthérapie associée facultative